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Opioide haben auch eine Reihe von unerwünschten Effekten. Die gefürchtetste Nebenwirkung ist die Atemdepression. Sie entsteht durch eine opioidinduzierte Herabsetzung der Ansprechbarkeit des Atemzentrums in der Medulla oblongata auf Hyperkapnie und Hypoxie. Die klinischen Zeichen in der Reihenfolge zunehmender Atemdepression sind: Abnahme der Atemfrequenz, periodische Atmung, und schliesslich Apnoe. Aufgrund der Atemdepression sind Opioide bei Patienten mit fortgeschrittener respiratorischer Insuffizienz mit grosser Vorsicht zu gebrauchen.
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