Der Respirationstrakt stellt das grösste Problem für den Betroffenen dar. Die Lungenerkrankung ist für mehr als 95% der Morbidität und Mortalität der CF-Patienten verantwortlich. Bei den meisten Erkrankten bestimmt heute der Zustand der Lungen die Lebensqualität und die Lebenserwartung. Bei der Geburt eines CF-kranken Kindes sind dessen Lungen strukturell normal. Schon kurz nach der Geburt besteht aber eine Prädisposition zu pulmonalen Infekten. Dies deutet darauf hin, dass die für CF "typischen" Atemwegsveränderungen eher Folge als Ursache der chronischen Lungeninfektion sind. Allerdings ist heute der Zusammenhang zwischen dem Basisdefekt im Cl-Kanal und der erhöhten Infektanfälligkeit noch nicht klar.